骨關(guān)節(jié)炎是較常見的退行性和高度流行的關(guān)節(jié)疾病，其特征是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性喪失和破壞。受損的軟骨表面摩擦力增大，患者會(huì)感到劇烈的疼痛?；謴?fù)關(guān)節(jié)的潤滑能力是骨關(guān)節(jié)炎treatment的core，是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)關(guān)鍵課題。各種潤滑劑已被設(shè)計(jì)用于減少關(guān)節(jié)摩擦，促進(jìn)軟骨組織修復(fù)，以減輕骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。

本期，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)為您分享一篇來自天津大學(xué)與維也納科技大學(xué)的研究者發(fā)表的高分文獻(xiàn)（IF 15.6），從天然、仿生和替代策略三個(gè)方面綜述近年來骨關(guān)節(jié)炎潤滑劑的研究進(jìn)展，以及這些潤滑劑的結(jié)構(gòu)特征和潤滑性能。

具體來說，天然潤滑劑包括關(guān)節(jié)中的糖胺聚糖、潤滑劑和脂質(zhì)，仿生潤滑劑包括模擬HA或潤滑劑的支架，替代潤滑劑包括基于HA、脂質(zhì)、納米顆粒和肽的改性潤滑劑。本期，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)將分享其中關(guān)于天然潤滑劑的部分，如果您對(duì)仿生潤滑劑于替代潤滑劑感興趣，還請(qǐng)持續(xù)關(guān)注我們后續(xù)推文！

從天然到仿生和替代策略的骨關(guān)節(jié)炎treatment潤滑劑匯總

01 關(guān)節(jié)軟骨與骨關(guān)節(jié)炎

關(guān)節(jié)軟骨是一種高效的水基摩擦系統(tǒng)，摩擦系數(shù)低，可以承受高達(dá)18MPa的壓力?；涸跍p少摩擦、負(fù)載支持、負(fù)載轉(zhuǎn)移和關(guān)節(jié)相對(duì)滑動(dòng)表面之間的運(yùn)動(dòng)方面起著重要作用，這是任何人造材料所不能相比的。軟骨優(yōu)異的潤滑性能歸功于關(guān)節(jié)腔中滑液的潤滑分子。健康的關(guān)節(jié)軟骨是一個(gè)自潤滑系統(tǒng)，在其生命周期內(nèi)積極保持軟骨表面之間的潤滑。

骨關(guān)節(jié)炎是一種復(fù)雜的多因素關(guān)節(jié)疾病，在老年人中顯示出巨大的社會(huì)和醫(yī)療保健影響，其特征是關(guān)節(jié)不可逆的結(jié)構(gòu)和功能改變，并且在55至77歲的人群中有70%的人患有骨關(guān)節(jié)炎。在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中，與健康關(guān)節(jié)相比，摩擦更大，導(dǎo)致患者劇烈疼痛。因此，骨關(guān)節(jié)炎的treatment是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)主要問題。

在關(guān)節(jié)中，有兩種策略用于修復(fù)和減輕骨關(guān)節(jié)炎的影響。首先，對(duì)直接修復(fù)受損軟骨的技術(shù)進(jìn)行了深入探索，包括自體軟骨細(xì)胞植入、清創(chuàng)、微骨折、嵌合成形術(shù)、體外軟骨細(xì)胞植入支架。第二種選擇是開發(fā)和創(chuàng)造有效的潤滑劑，旨在恢復(fù)軟骨的潤滑特性，通過微創(chuàng)入路改善骨關(guān)節(jié)炎的癥狀。

02 軟骨中的天然潤滑劑

天然潤滑劑是滑液的重要組成部分，它可以為軟骨提供良好的潤滑。軟骨是一種特殊的流體動(dòng)力和邊界介導(dǎo)的潤滑系統(tǒng)。在流體動(dòng)力潤滑模型中，當(dāng)兩個(gè)complete相反的軟骨表面受到擠壓時(shí)，間質(zhì)液支持了很大一部分載荷，這意味著固相(即膠原纖維網(wǎng)絡(luò))承擔(dān)的載荷相對(duì)較少。在這種情況xia，流體膜防止直接接觸，減少軟骨表面的摩擦和磨損。然而，任何流體膜都可能在高壓下被擠出，從而在軟骨表面之間建立部分或全部的分子接觸，因此必須考慮相關(guān)的滑動(dòng)邊界潤滑，包括軟骨表面的詳細(xì)生化和大分子組成。

先前的研究表明，軟骨表面形成的這些潤滑邊界層可以單獨(dú)或聯(lián)合起作用，包括透明質(zhì)酸(HA)、硫酸軟骨素(CS)、潤滑素(LUB)、磷脂(PC)及其復(fù)合物。Greene等人發(fā)現(xiàn)界面HA-LUB絡(luò)合物介導(dǎo)的自適應(yīng)潤滑是由軟骨在不同載荷下的力學(xué)變形響應(yīng)控制的。Lee等人發(fā)現(xiàn)HA被有效地捕獲在膠原網(wǎng)絡(luò)中，LUB和PC與固定化HA協(xié)同在軟骨界面提供有效的潤滑和防止磨損。對(duì)于部分分子接觸的情況，流體動(dòng)力和邊界潤滑都是有效的。因此，觀察到關(guān)節(jié)摩擦的變化為混合潤滑狀態(tài)。

關(guān)節(jié)軟骨可以承受低摩擦系數(shù)的高壓，這是由于滑液中的大分子，如HA、CS、LUB和PC。表1總結(jié)了健康關(guān)節(jié)和骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中天然潤滑劑的結(jié)構(gòu)、分子量和濃度。

健康和骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中天然潤滑劑的名稱、結(jié)構(gòu)、分子量和濃度

03 高分子量HA潤滑能力更強(qiáng)

HA是滑液(它在低剪切速率下提供高粘度)和關(guān)節(jié)軟骨(它提供滲透壓，使膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)具有機(jī)械彈性，與LUB和PC纏在一起)中較豐富和較重要的成分，它被定為邊界潤滑劑。它由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的重復(fù)雙糖單位組成，具有高負(fù)電荷，在健康滑液中分子量為1 - 10.9 MDa，濃度為1.45-4 mg/mL。在骨關(guān)節(jié)炎滑液中，HA的分子量較低，為4.2 MDa，濃度為0.83-2.6 mg/mL。在生理狀態(tài)下，HA可以為軟骨表面提供良好的潤滑，減輕患者的疼痛，臨床上通常作為關(guān)節(jié)內(nèi)注射潤滑劑來緩解骨關(guān)節(jié)炎癥狀，醫(yī)學(xué)上稱為補(bǔ)粘劑。

幾項(xiàng)研究調(diào)查了treatment進(jìn)展，以更好地了解HA在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)中的作用，Obara等人通過向骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)注射HA研究了HA的潤滑能力，結(jié)果表明高粘度HA提高了骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)的潤滑能力，這表明HA在關(guān)節(jié)中起到了重要的液膜潤滑系統(tǒng)的作用。Corvelli等人也開發(fā)了一種合適的軟骨模型來進(jìn)行潤滑測(cè)量。他們發(fā)現(xiàn)，HA作為邊界層和加壓潤滑劑，可以使軟骨樣品的平均靜摩擦系數(shù)和動(dòng)態(tài)摩擦系數(shù)分別降低75%和70%。HA的潤滑能力也與其分子量有關(guān)。Lee等人闡明了HA分子量對(duì)滑動(dòng)表面的磨損保護(hù)行為和摩擦系數(shù)的影響。他們的研究結(jié)果表明，HA分子量越高，對(duì)軟骨磨損的保護(hù)作用越好，這在臨床實(shí)踐中也得到了證實(shí)。Elmorsy等也檢測(cè)了HA注射后骨性關(guān)節(jié)炎膝關(guān)節(jié)的組織病理學(xué)變化，并研究了HA摩擦系數(shù)與分子量的關(guān)系。在組織學(xué)分析和生物力學(xué)測(cè)試中，高分子量HA組軟骨細(xì)胞得分較低，摩擦系數(shù)低于生理鹽水注射組。

此外，Liu等人利用表面力平衡(SFB)研究了不同分子量HA與氫化大豆磷脂酰膽堿(HSPC)偶聯(lián)的軟骨模擬表面的摩擦。他們發(fā)現(xiàn)高分子量的HA復(fù)合物比低分子量的HA復(fù)合物提供了更有效的潤滑，因?yàn)榈头肿恿康腍A復(fù)合物在滑動(dòng)過程中更容易被剪切去除，具有高分子量的HA是滑液粘彈性的主要貢獻(xiàn)者。

然而，在骨關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)衰老和炎癥的整個(gè)過程中，高分子量HA會(huì)被HA酶降解為促炎的低分子量HA。高分子量HA水平的降低會(huì)導(dǎo)致滑液粘度的降低，從而增加軟骨表面之間的摩擦。因此，建議在關(guān)節(jié)內(nèi)注射高分子量HA。此外，F(xiàn)orsey等人和Park等人利用骨關(guān)節(jié)炎損傷的人體軟骨模型發(fā)現(xiàn)，盡管HA可以減少摩擦，但在1-10 mg/mL范圍內(nèi)，HA的潤滑作用并不依賴于濃度。

04 交聯(lián)HA有效延長維持時(shí)間，降低注射頻率

關(guān)節(jié)中的天然潤滑劑具有合成或提取材料不能相比的優(yōu)異潤滑性能，但其發(fā)展仍受到若干因素的限制。在臨床上，HA是一種成熟的treatment骨關(guān)節(jié)炎的藥物，已經(jīng)有一些產(chǎn)品獲得了美國FDA的批準(zhǔn)，如Synvisc®、Hyalgan®、Orthovisc®、Eurflexxa®和Supartz®。然而，2012年的一項(xiàng)綜述顯示，支持這種使用的研究質(zhì)量大多很差，普遍缺乏突出的益處，例如，關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，且這些產(chǎn)品的停留時(shí)間有限，需要反復(fù)給藥。此外，很少有臨床證據(jù)表明這些產(chǎn)品可用于treatment骨關(guān)節(jié)炎的長期后果。一種可能的解釋是，外源性HA只是增強(qiáng)滑液的粘度，以提高液膜潤滑的機(jī)會(huì)。但在正常剪切速率下，HA的粘度急劇下降，與水相當(dāng)，因此失去了對(duì)節(jié)理潤滑的作用。而且HA在體內(nèi)也容易降解。因此，未來有必要提出有效的策略來克服HA的這些缺陷，包括合成具有類似結(jié)構(gòu)的仿生聚合物，以及通過移植結(jié)合片段修飾HA與軟骨表面相互作用。

以交聯(lián)HA為例，交聯(lián)后的HA力學(xué)性能極大增強(qiáng)，在體內(nèi)的代謝時(shí)間是未交聯(lián)的HA的7~14倍，能夠有效延長玻璃酸鈉注射液在關(guān)節(jié)腔中維持的時(shí)間。因此交聯(lián)HA為主要成分的玻璃酸鈉注射液一個(gè)療程一般只需要注射1~3次，能夠提高患者的依從性，并降低多次注射的infect風(fēng)險(xiǎn)。國外上市的類似產(chǎn)品有Synvisc®，國內(nèi)也有Hyruan ONE已經(jīng)上市，兩款產(chǎn)品均使用交聯(lián)HA作為主要成分。

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參考文獻(xiàn)：Yuan H, Mears LLE, Wang Y, Su R, Qi W, He Z, Valtiner M. Lubricants for osteoarthritis treatment: From natural to bioinspired and alternative strategies. Adv Colloid Interface Sci. 2023 Jan;311:102814. doi: 10.1016/j.cis.2022.102814. Epub 2022 Nov 16. PMID: 36446286.

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